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| 1 | 中药毒性认知创新与安全精准用药显示文摘中医药在中华民族防病治病及繁衍生息进程中做出了卓越贡献,目前,中医药传承创新发展已经上升为国家战略。然而,近年来中药不良反应/事件频发,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案,面对国际舆论和社会公众质疑时,常陷入“被动应对”的窘迫局面。破解中药安全性难题亟需在中药毒性认知及安全风险防控方面实现突破。该文基于笔者团队既往在新发现“有毒”中药安全性评价及风险防控方面取得的原创性成果,提出并创新了中药毒性认知理论和方法,开辟了中药特异质毒性和间接毒性研究新领域,创建了病证结合的中药安全性评价模式和方法——病证毒理学,基于病证毒理学研究揭示了何首乌等中药致肝损伤的客观性及特异质属性,系统阐释了其诱发免疫特异质肝损伤的成因机制,提出并证实了中药免疫特异质肝损伤“三因致毒”机制假说;发现了多种中药诱发特异质或间接毒性的物质往往为非直接毒性物质,由此提出了“中药毒性相关物质”的概念;结合中药毒性现代科学认知提出基于成分效应靶标互作的中药配伍减毒策略和方法,为全面揭示“有毒”中药毒副反应科学内涵并建立科学有效的风险防控对策提供了基础。基于中药毒性认知的创新发展,将为科学评价与精准防控“有毒”中药安全风险提供重要的理论指导和方法学支撑。 | 柏兆方 王伽伯 肖小河 | 2022 | 中国中药杂志2022，47，10： | 30 |
| 2 | 基于临床中药安全观的“毒”-“效”药物研究及实践:以《本草图经》为例显示文摘基于临床中药安全观的'毒'-'效'药物研究及实践的视角和观点,在理论与实践相结合的基础之上,以《本草图经》为例,探究毒效相关的理论基础及科学实践认知。主要从'毒'-'效'中药的涵变及认识发展变化、'毒'-'效'与《本草图经》及药味分析、基于'毒'-'效'的《本草图经》药味的认识发展变化、临床中药安全观及实践方面来研究以《本草图经》为例的'毒'-'效'药物理论基础及实践转化情况,主要从毒效相关、毒效转化、毒效同质、毒效衍化、毒效安全/警戒的角度进行分析总结,进而为'毒'-'效'相关的科学内涵认知及实践转化,尤其是'毒性'药物的研究及临床安全/警戒合理用药提供一定的参考依据。 | 李强 方志娥 程诚 何平 高寒 郑艳芳 柏兆方 王伽伯 肖小河 | 2022 | 中草药2022，53，1： | 7 |
| 3 | 中药相关肝损伤的风险因素显示文摘药物性肝损伤是常见的药物不良反应之一,是引起上市后药品撤市的主要原因,越来越引起公众的关注,而中药相关肝损伤(HILI)是其中比较特殊的一种。近年来,HILI事件频发,不仅严重危害患者的健康,而且使得中医药的安全性受到了严重争议。本文将重点从“人”、“药”、“用”三个方面对于HILI的潜在风险因素进行综述,以期为客观厘定和防控HILI提供依据,为构建以肝损伤为代表的中药药物警戒体系提供参考。 | 杨燕 葛斐林 黄倩 曾锐 张馨月 孙琴 | 2022 | 临床肝胆病杂志2022，38，5： | 5 |
| 4 | 从古今文献效/毒记载演变探讨中药淫羊藿安全合理用药显示文摘淫羊藿是临床常用的传统“无毒”补益类中药,但近年来淫羊藿相关制剂致肝损伤报道频发,更有单味淫羊藿诱发肝损伤的临床病例报道,为淫羊藿临床安全合理应用带来极大挑战。本文基于古今文献,从品种、炮制方法、临床不良反应、药理作用、毒性机制等角度对淫羊藿安全应用进行较为系统的汇总分析,并结合本课题组工作基础,提出构建淫羊藿临床安全合理应用的“人-药-用”综合防控体系,以期全面实现淫羊藿毒性的可防可控,保证淫羊藿的临床安全性。 | 高源 王伽伯 肖小河 柏兆方 | 2023 | 药学学报2023，58，2： | 2 |
| 5 | 补骨脂定-刺甘草查尔酮配伍减毒机制显示文摘目的:基于小鼠原代骨髓巨噬细胞(BMDM),建立补骨脂定诱导的炎症小体活化模型,探索补骨脂定联合刺甘草查尔酮免疫调控的作用效应。方法:联用脂多糖与补骨脂定激活炎症小体,使用脂多糖(LPS)刺激BMDM 4 h后,给予刺甘草查尔酮(40μmol·L^(-1))进行预保护,1 h后用补骨脂定(10、20、40μmol·L^(-1))刺激4 h,采用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测同时检测细胞上清中剪切成熟的胱天蛋白酶^(-1) p20(Caspase^(-1) p20)和细胞裂解液中Caspase^(-1)前体(pro-Caspase^(-1))、白细胞介素^(-1)β前体(pro-IL^(-1)β)的蛋白表达;酶联免疫吸附测定法(ELISA)试剂盒测定BMDM细胞上清液中IL-β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量。结果:Western blot分析显示,与空白组比较,刺甘草查尔酮可明显抑制补骨脂定诱导的pro-Caspase^(-1)剪切成熟(P<0.05,P<0.01);ELISA试剂盒检测结果表明,与空白组比较,不同浓度得补骨脂定组均可以明显增加IL^(-1)β、TNF-α释放(P<0.05,P<0.01);与补骨脂定组比较,补骨脂定-刺甘草查尔酮组均可显著减少IL^(-1)β、TNF-α释放(P<0.01)。结论:刺甘草查尔酮可显著抑制补骨脂定介导的过激的免疫炎症反应,从而达到配伍减毒的效应,该研究探索了补骨脂定-刺甘草查尔酮配伍减毒的效应,在一定程度上为临床安全用药提供依据。 | 刘婷婷 梁龙鑫 徐广 肖小河 赵艳玲 柏兆方 | 2023 | 中国实验方剂学杂志2023，29，1： | 2 |
| 6 | 基于网络药理学和分子对接技术探讨补骨脂毒性起始靶点及潜在机制研究显示文摘目的应用网络药理学技术阐明中药补骨脂肝毒性的分子起始事件及作用机制,分子对接技术发现潜在直接靶点所对应的毒性成分并验证经文献调研的小分子化合物与直接靶点之间的结合能。方法基于万方、维普、知网、Pudmed、Greenmedical数据库筛选补骨脂毒性成分,从Pubchem数据库中下载成分对应的化学式以及SDF格式文件,将毒性成分的SDF格式文件分别上传到Pharmmapper和STP数据库预测补骨脂毒性成分靶点,利用CTD、GeneCards、OMIM、Drugbank数据库预测肝毒性潜在靶点,将从检索的靶点结果导入Uniprot数据库得到官方蛋白名称。随后取两部分靶点交集,利用Cytoscape 3.7.2软件筛选出排名靠前的靶点作为补骨脂肝毒性的核心靶点进行String蛋白互作分析,并利用Metascape数据库将核心靶点信息进行GO分析与KEGG通路富集分析。最后通过构建“毒性成分-靶点-通路”网络图阐释补骨脂毒性成分致肝毒性的作用机制。结果本研究作者共筛选到18个补骨脂毒性成分,分别预测到473个毒性靶点和2319个肝毒性靶点,通过交汇共获得225个共同靶点,Cytoscape 3.7.2软件和String互作筛选出40个核心毒性靶点。GO富集分析显示,分别获得837条、50条和66条与生物过程、细胞组成和分子功能相关的注释结果。KEGG通路富集分析显示,共获得148条与补骨脂毒性成分致肝毒性相关的信号通路。结论应用网络药理学及分子对接技术确定补骨脂中的补骨脂素、补骨脂异黄酮等显著毒性成分通过作用于AKT1、mTOR、SRC、Bcl-2等主要靶点参与调节PI3K-Akt-mTOR、MAPK、VEGF等信号通路致肝毒性作用,为补骨脂临床合理安全用药及风险评估提供可靠的理论基础。 | 孙思彤 王硕 王曼姝 胡璐瑶 赫俊杰 易煜霖 范思邈 李遇伯 | 2023 | 沈阳药科大学学报2023，40，6： | 0 |
| 7 | 免疫应激介导的淫羊藿苷协同补骨脂甲素致特异质肝损伤的拟靶向代谢组学研究显示文摘既往研究显示,仙灵骨葆(Xianling Gubao capsule,XLGB)肝损伤具有特异质属性,但是XLGB中免疫促进成分和肝损伤易感成分如何协同导致特异质肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)机制尚不清楚,本研究采用拟靶向代谢组学探讨其可能机制.建立了肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)介导的体内外免疫应激模型,检测了细胞上清液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放量和小鼠血浆中天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)及丙氨酸氨基转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)含量,并用HE染色观察了肝脏病理学变化情况,对比考查了补骨脂甲素(bavachin,Bav)和淫羊藿苷(icariin,Ica)单用或联合TNF-α的毒性差异.采用超高效液相色谱-四级杆飞行时间串联质谱(ultra performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry,UPLC-QTOF/MS)技术分析不同组别小鼠血浆样品的代谢轮廓谱,结合多元统计分析方法研究了补骨脂甲素和淫羊藿苷对特异质肝损伤小鼠血浆中内源性代谢物的影响,筛选代谢标志物,并借助全基因组及代谢途径数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)进行代谢富集通路分析.细胞和动物表型实验结果初步表明,TNF-α可成功诱导HepG2细胞和小鼠免疫应激,此时补骨脂甲素和淫羊藿苷配伍给药对肝细胞和肝脏的损伤程度显著增加(P<0.01),肝脏生化和组织病理学分析也显示了类似的结果.拟靶向代谢组学结果显示,TNF-α组和对照组筛选并鉴定了26个与免疫激活相关的差异代谢物,Bav/TNF-α组和TNF-α组以及Ica/TNF-α组和TNF-α组分别筛选并鉴定了24和32个与肝损伤相关的差异代谢物,Bav/Ica/TNF-α组和Bav/TNF-α组以及Bav/Ica/TNF-α组和Ica/TNF-α组分别筛选并鉴定了12和23个与肝损伤相关的差异代谢物,Venn图和受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,Roc curve)分析得到3个由补骨脂甲素和淫羊藿苷协同影响的肝损伤代谢标志物,分别是磷脂酰乙醇胺36:5、磷脂酰乙醇胺38:6和S-硫代-L-半胱氨酸(area under the curve(AUC)>0.9).进一步将Bav/Ica/TNF-α组和Bav/TNF-α组以及Bav/Ica/TNF-α组和Ica/TNF-α组间的差异代谢物分别进行KEGG通路富集分析,共同富集的通路是甘油磷脂、花生四烯酸和亚油酸代谢.综上,在TNF-α介导免疫应激的条件下,细胞和机体内代谢网络的改变可能是淫羊藿苷协同补骨脂甲素导致IDILI的潜在机制. | 李蓥滢 林蒙蒙 曹波 徐静 肖小河 李国辉 李春雨 | 2023 | 科学通报2023，68，33： | 0 |
| 8 | 免疫应激介导的朝藿定B协同补骨脂甲素导致特异质肝损伤的拟靶向代谢组学研究显示文摘补骨脂和淫羊藿是临床常用药对,既往研究显示两药可能引起特异质肝损伤,然而其物质基础以及发生机制尚不清楚。该研究基于肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)介导的免疫应激小鼠模型,以补骨脂及淫羊藿中2个主要化学成分补骨脂甲素和朝藿定B为研究对象,通过检测细胞上清液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放量和小鼠血浆中丙氨酸氨基转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate transaminase,AST)含量,苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察肝脏病理学变化情况,分别在细胞及动物水平评估补骨脂甲素联合朝藿定B引起肝损伤的程度。借助拟靶向代谢组学技术和多元统计分析方法,考察给药前后小鼠血浆中内源性代谢物的影响,筛选差异代谢标志物,并进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集通路分析。结果表明,在细胞水平,使用TNF-α刺激2 h后,相较于正常组及单独给药组,补骨脂甲素可以使HepG2细胞中LDH释放量显著增加;补骨脂甲素联合朝藿定B后,LDH释放量在原来基础上进一步显著增加。在动物水平,对于正常小鼠,单独或联合补骨脂甲素均不引起肝损伤;对于免疫应激模型小鼠,单独给药补骨脂甲素或者朝藿定B均可引起肝损伤,补骨脂甲素或者朝霍定B联合给药时肝损伤进一步增强,表现为小鼠血浆中ALT、AST含量显著升高,并伴随肝脏组织大量炎性免疫细胞浸润。基于拟靶向代谢组学技术,筛选得到7个共有差异代谢物,根据受试者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析结果,其中曲线下面积(area under curve,AUC)大于0.9的包括D-氨基葡萄糖6-磷酸、N1-甲基-2-吡咯-5-甲酰胺、17β-硝基-5a-雄甾烷、葛花苷元-7-O-葡萄糖醛酸苷、N-(1-脱氧-1-果糖基)缬氨酸。因此,这5个差异代谢物可能是潜在的生物标志物。此外,烟酸盐和烟酰胺代谢及亚油酸代谢通路可能是补骨脂甲素联合朝藿定B诱导特异质肝损伤的关键代谢通路。综上,在TNF-α介导免疫应激的条件下,朝藿定B联合补骨脂甲素导致机体代谢扰动可能是二者协同导致特异质性药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的重要机制。 | 林蒙蒙 李蓥滢 曹波 徐静 肖小河 李国辉 李春雨 | 2024 | 中国中药杂志2024，49，2： | 0 |
| 9 | 中药安全性评价理论创新与技术突破:病证毒理学显示文摘目的提出病证毒理学理论及方法体系,皆在促进病证毒理学在中药新药开发、中药临床安全性评价以及中药安全精准用药对策制定方面的科学、合理和高效运用,促进中医药事业健康可持续发展。方法结合病证毒理学实践运用情况,全面定义病证毒理学的外延和内涵,并系统梳理基于病证毒理学的中药安全性研究新理论、新方法和新发现。结果中药毒性主要分为固有毒性和特异质毒性2种类型,由于特异质毒性具有偶发性,易感性和难预测等特点,常规毒理学模式和方法难以评价,为此本团队传承创新中医“有故无殒”毒效思想,2016年首次提出病证毒理学理论和方法,皆在突破常规毒理学模式和方法局限性,科学厘清遗传、体质、疾病和证候等机体因素对中药安全性的影响规律和主次关系,解决中药特异质毒性评价难题。近年来,本团队在不断完善和优化病证毒理学理论和方法体系基础上,以临床真实世界和体内外病证易感模型为主要评价模式,开展了何首乌、补骨脂和淫羊藿等中药及及其相关制剂特异质毒性的易感人发现识别、成因机制解析及风险防控对策研究,破解了系列传统“无毒”中药安全性评价及风险防控难题。结论病证毒理学不仅可以用于特异质毒性中药的易感人群识别、成因机制解析以及风险防控对策研究,还可以用于固有毒性中药的“病(证)-量-时-毒-效”关系以及安全治疗窗研究。病证毒理学创新发展了中药毒理学理论和方法,为中药安全精准用药提供了奠基性理论和技术支撑。 | 柏兆方 湛小燕 姚清 陈思敏 赵旭 肖小河 | 2024 | 中国药物警戒2024，21，1： | 0 |
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