肌萎缩性侧索硬化蛋白激活小胶质细胞NLRP3炎性小体

查看全文 作　　者：Vandana [1]Deora;John D [1,2]Lee;Eduardo [1,3]AAlbornoz;Luke [4,5]McAlary;Cyril J [6]Jagaraj;Avril A B [3,7]Robertson;Julie D [6]Atkin;Matthew A [3]Cooper;Kate [3]Schroder;Justin J [4,5]Yerbury;Richard [1,2]Gordon;Trent [1]MWoodruff;杜一星(编译)[8] 机构地区：[1]School of Biomedical Sciences,Faculty of Medicine,The University of Queensland,St.Lucia,Queensland,Australia;[2]University of Queensland Centre for Clinical Research,Faculty of Medicine,The University of Queensland,Herston,Queensland,Australia;[3]Institute for Molecular Bioscience,and Centre for Inflammation and Disease Research,The University of Queensland,St.Lucia,Queensland,Australia;[4]School of Chemistry and Molecular Biosciences,Faculty of Science,Medicine and Health,University of Wollongong,Wollongong,New SouthWales,Australia;[5]Illawarra Health and Medical Institute,University ofWollongong,Wollongong,New SouthWales,Australia;[6]Faculty of Medicine and Health Sciences,Department of Biomedical Sciences,Centre for MND Research,Macquarie University,New SouthWales,Australia;[7]School of Chemistry and Molecular Biosciences,The University of Queensland,St.Lucia,Queensland,Australia;[8]不详 出　　处：《神经损伤与功能重建》索引2020年第15卷第9期,共1页 摘　　要：小胶质细胞NLRP3炎性小体激活正在成为神经退行性变过程中神经炎症的关键因素。诸如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白之类的致病性蛋白质聚集体触发小胶质NLRP3激活,从而导致半胱天冬酶-1激活和IL-1β的分泌。在小鼠肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的SOD1G93A模型中,半胱天冬酶-1和IL-1β均促进疾病进展,提示小胶质NLRP3在该进程中发挥作用。然而先前的研究表明,SOD1G93A小鼠小胶质细胞不表达NLRP3,SOD1G93A蛋白在小胶质细胞中产生独立于NLRP3的IL-1β。本研究论证了使用Nlrp3-GFP基因敲入小鼠,在SOD1G93A小鼠中小胶质细胞表达NLRP3。本研究显示聚集和可溶性SOD1G93A均可激活小鼠原代小胶质细胞中的炎性小体,导致半胱天冬酶-1和IL-1β裂解,ASC斑点形成以及呈剂量和时间依赖性的IL-1β分泌。重要的是,SOD1G93A无法从缺乏Nlrp3的小胶质细胞或者用特异性NLRP3抑制剂MCC950预处理的小胶质细胞中诱导IL-1β分泌,从而证实NLRP3是介导SOD1诱导的小胶质细胞IL-1β分泌的关键炎症小体复合物。在TDP-43Q331K ALS小鼠模型中也观察到小胶质NLRP3上调,TDP-43野生型和突变蛋白亦可以NLRP3依赖性的方式激活小胶质炎性小体。从机制上讲,本研究确定了活性氧簇和ATP的生成是SOD1G93A介导的NLRP3激活所需的关键事件。总之,本研究的数据表明ALS小胶质细胞表达NLRP3,而病理ALS蛋白激活小胶质NLRP3炎性小体。因此,NLRP3抑制可能是阻止小胶质细胞神经炎症和ALS疾病进展的潜在治疗方法。 关 键 词：白介素-1Β 胶质细胞 先天免疫 运动神经元病